PNAS：受損蛋白散播疾病

許多的神經(jīng)系統(tǒng)疾病都是由于錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)聚集成大的破壞性的團(tuán)塊引起神經(jīng)元變性所導(dǎo)致。其中的一些蛋白還可以將正常的版本轉(zhuǎn)換為它們自身扭曲的樣子，從而將疾病蔓延至整個(gè)腦部。典型的例子就是朊蛋白疾病如瘋牛?。╩ad cow disease）和克雅氏?。–reutzfeldt-Jakob disease）等。它們是由于畸形的PrP蛋白及正常PrP蛋白形狀遭到破壞所致。

發(fā)布在一期《美國(guó)科學(xué)院院刊》（PNAS）上的一項(xiàng)新研究表明阿爾茨海默氏癥可能是以相似的途徑起作用。根據(jù)新研究，阿爾茨海默氏癥的標(biāo)志包括β淀粉樣蛋白纏結(jié)成團(tuán)，蛋白質(zhì)片段（肽）聚集成大的斑塊，可以導(dǎo)致更多的蛋白質(zhì)成團(tuán)，造成斑塊擴(kuò)散到整個(gè)腦部。
新研究的、加州大學(xué)舊金山分校的Kurt Giles 說(shuō)：“雖然曾被懷疑，但過(guò)去沒(méi)有獲得任何的證據(jù)。我認(rèn)為這是一篇非常重要的論文。”來(lái)自MRC分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室的Anne Bertolotti（從事錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)研究，未參與新研究）補(bǔ)充說(shuō)：“它強(qiáng)有力地支持了朊病毒現(xiàn)象適應(yīng)于阿爾茨海默氏癥這一想法。”

1982年，諾貝爾獎(jiǎng)獲得者Stanley Prusiner發(fā)現(xiàn)了朊蛋白，這種錯(cuò)誤折疊的蛋白充當(dāng)了傳染性病原體，使得疾病在個(gè)體內(nèi)和個(gè)體間傳播。兩年后，他提出了推測(cè)阿爾茨海默氏癥可能涉及了一種類似的畸形蛋白的傳播，至少是在患者體內(nèi)。近期的一些實(shí)驗(yàn)支持了他的觀點(diǎn)。例如來(lái)自埃默里大學(xué)的Lary Walker和來(lái)自圖賓根大學(xué)的Mathias Jucker設(shè)法觸動(dòng)了β淀粉樣蛋白在小鼠腦部的傳播，通過(guò)注入它們與包含肽團(tuán)塊的腦提取物。
然而這些提取物往往包含了其他的蛋白，它們有可能對(duì)斑塊的傳播負(fù)責(zé)任?，F(xiàn)在來(lái)自加州大學(xué)的Prusiner、Jan Stohr以及Joel Watts證實(shí)純β淀粉樣蛋白可以達(dá)到相同的效應(yīng)。

研究人員將純化的β淀粉樣蛋白注入到小鼠體內(nèi)。研究人員已對(duì)這些小鼠的腦部進(jìn)行遺傳工程操作使得當(dāng)斑塊累積時(shí)腦部能夠發(fā)出熒光。通過(guò)測(cè)量腦部發(fā)出的熒光，研究小組證實(shí)純化的肽足以在5-6個(gè)月內(nèi)誘導(dǎo)斑塊蔓延至整個(gè)腦部。即便只將肽注入到大腦的一側(cè)，zui終兩半會(huì) 開始發(fā)光。
接下來(lái)，研究小組從零開始制造出了肽。Giles說(shuō)：“因此毫無(wú)疑問(wèn)沒(méi)有其他的污染，這些合成肽足以生成斑塊。”Walker說(shuō)：“這是清楚地表明僅β淀粉樣蛋白就可以誘導(dǎo)活體腦部的β淀粉樣蛋白沉積。”

相比于純化肽，合成肽似乎在散播新斑塊方面不太有效，然而，它或許僅是可以引起天然蛋白質(zhì)聚集的β淀粉樣蛋白某一些“種類”，或是不同的種類以不同的速度進(jìn)行了擴(kuò)散，Walker說(shuō)“不是所有的種子都是相等的。”確定zui能夠加速阿爾茨海默氏癥的種類有可能提供新的藥物靶點(diǎn)，Giles補(bǔ)充說(shuō)。
越來(lái)越明顯的是錯(cuò)誤蛋白的傳播是許多腦疾病的一個(gè)統(tǒng)一的特征。例如與帕金森病向α-突觸核蛋白團(tuán)塊可從一個(gè)神經(jīng)元傳播至另一個(gè)，轉(zhuǎn)變局部蛋白，使得它們聚集成團(tuán)。涉及葛雷克氏癥（Lou Gehrig's disease）的蛋白SOD1也同樣如此。

然而不同于典型的朊蛋白，與這些疾病相關(guān)的錯(cuò)誤蛋白似乎并沒(méi)有在個(gè)體間傳播感染。“目前還沒(méi)有證據(jù)表明阿爾茨海默氏癥是在日常情況下傳染，”Walker.說(shuō)。

來(lái)源：生物通