自閉癥的非人靈長類模型研究中取得新進(jìn)展

自閉癥譜系障礙(ASD)兒童表現(xiàn)出社交障礙，刻板重復(fù)行為和興趣狹隘等行為學(xué)特征。流行病學(xué)研究表明，世界范圍內(nèi)大約1%的兒童表現(xiàn)有ASD。大量基礎(chǔ)研究使用遺傳修飾小鼠深入分析ASD的病理學(xué)機(jī)制。然而，小鼠和人類在大腦結(jié)構(gòu)和行為學(xué)特征上存在巨大差異，嚴(yán)重影響小鼠模型研究的臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值。因此，有必要開發(fā)相應(yīng)的ASD非人靈長類模型，促進(jìn)基礎(chǔ)研究成果的臨床轉(zhuǎn)化。

SHANK3基因突變在ASD病人中出現(xiàn)頻率zui高，是目前上*的幾個(gè)ASD高發(fā)致病基因之一。中國遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所張永清研究組、李曉江研究組，美國杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授姜永輝團(tuán)隊(duì)和華中科技大學(xué)教授魯友明團(tuán)隊(duì)，以及廣州元？生物科技有限公司密切合作，使用CRISPR/Cas9編輯技術(shù)在食蟹猴胚胎中打靶SHANK3基因，制備基因突變猴后代，zui終獲得了三只帶有SHANK3基因突變的食蟹猴后代。SHANK3*缺失導(dǎo)致一些突觸后電子致密區(qū)蛋白如GluN2B、PSD95和mGluR5顯著下調(diào)，以及Homer1b/c的異常亞細(xì)胞定位。在負(fù)責(zé)認(rèn)知功能和社交行為的大腦前額葉區(qū)域，研究人員發(fā)現(xiàn)突變猴的成熟神經(jīng)元數(shù)目顯著降低，而星形膠質(zhì)細(xì)胞顯著增加。突變猴的前額葉皮層神經(jīng)元的樹突棘密度也顯著降低。由于SHANK3缺失的小鼠模型未表現(xiàn)出上述病理變化，這些結(jié)果表明SHANK3特異性調(diào)控靈長類胚胎大腦發(fā)育。

ASD基因是否和如何影響大腦發(fā)育是ASD領(lǐng)域關(guān)注的重大科學(xué)問題。之前的研究由于人腦材料樣本的限制，不能直接回答特定ASD基因是否影響人的大腦發(fā)育。本項(xiàng)研究為理解ASD的神經(jīng)病理發(fā)生機(jī)制提供了新的視野，也揭示了非人靈長類動(dòng)物模型在研究ASD病理機(jī)制中的重要性和必要性。

該研究于7月25日在線發(fā)表于《細(xì)胞研究》（Cell Research）雜志(DOI： 10.1038/cr.2017.95)，文章題目為Altered neurogenesis and disrupted expression of synaptic proteins in prefrontal cortex of SHANK3-deficient non-human primate。張永清組博士研究生趙暉為本文的*作者，李曉江實(shí)驗(yàn)室博士涂著池為共同*作者。該研究獲得中科院、和國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目的資助